Cada comprimido de 25 mg contiene: Clozapina 25 mg.
Excipientes: Silice Coloidal; Almidón de maíz; Talco; Vaselina Líquida; Lactosa; Estearato de Magnesio; Rojo Punzo 4R; PVP K-30.
Cada comprimido de 100 mg contiene: Clozapina 100 mg.
Excipientes: Silice Coloidal; Almidón de maíz; Talco; Vaselina Líquida; Lactosa; Estearato de Magnesio; PVP K-30; Azul Patente.
La CLOZAPINA está clasificada como una droga antipsicótica atípica por su perfil de unión a los receptores de la dopamina y sus efectos sobre varios comportamientos mediados por la dopamina difieren de los exhibidos por la mayoría de las drogas antipsicóticas típicas. En particular, aunque la CLOZAPINA interfiere con la unión de la dopamina en los receptores D1, D2, D3 y D5, presenta gran afinidad con el receptor D4, no induce catalepsia ni inhibe la estereotipia inducida por apomorfina. Esta evidencia, que concuerda con el punto de vista que la CLOZAPINA es más activa en los receptores límbicos que en los estriados de la dopamina, puede explicar la relativa carencia de efectos colaterales extrapiramidales que presenta la droga. La CLOZAPINA también actúa como un antagonista en los receptores adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos y serotoninérgicos.
ABSORCION, DISTRIBUCION, METABOLISMO Y EXCRECION:
En el hombre, los comprimidos de 25 mg y 100 mg presenta similar biodisponibilidad con relación a una solución de CLOZAPINA. Después de una dosis de 100 mg dos veces al día, la concentración promedio estable pico en plasma fue de 319 ng/ml (rango: 102-771 ng/ml), presentándose a las 2,5 horas (rango: 1-6 horas) después de la dosis. La concentración promedio estable mínima fue de 122 ng/ml (rango: 41-343 ng/ml), después de una dosis de 100 mg dos veces al día. La comida no parece afectar la biodisponibilidad sistémica de la CLOZAPINA.
Por lo tanto, la droga puede ser administrada con o sin comida. La CLOZAPINA se une aproximadamente en un 95% a las proteínas del suero. La interacción entre CLOZAPINA y otras drogas que se unen fuertemente a las proteínas no han sido completamente evaluadas pero puede ser de importancia clínica ( Ver Precauciones – Interacciones medicamentosas).
La CLOZAPINA es casi completamente metabolizada antes de ser excretada y solo pequeñas cantidades de droga sin cambios son detectadas en la orina y heces. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada es excretada en la orina y el 30% en la heces. Tanto en orina como en heces fueron detectados los derivados desmetilados, hidroxilados y N-oxido.
Las pruebas farmacológicas han demostrado que el metabolito desmetilado tiene solo limitada actividad, mientras que los derivados hidroxilado y N-oxido son inactivos.
La vida media de eliminación promedio de CLOZAPINA después de una sola dosis de 75 mg fue de 8 horas (rango 4-12 horas), en comparación con una vida media de eliminación promedio, después de alcanzar estabilidad con una dosis de 100 mg 2 veces al día, de 12 horas (rango 4-66 horas). Una comparación de la administración de dosis simples y múltiples de CLOZAPINA demostró que la vida media de eliminación aumentaba significativamente después de dosis múltiples con relación a los datos obtenidos después de la administración de dosis simples, sugiriendo la posibilidad de una farmacocinética dosis-dependiente. No obstante, a niveles estables, fueron observados cambios linealmente proporcionales a las dosis con respecto al AUC (área bajo la curva), y a concentraciones de CLOZAPINA en plasma pico y mínimas, después de la administración de 37,5 mg, 75 mg y 150 mg dos veces al día.
FARMACOLOGIA HUMANA:
Contrariamente a la mayoría de las drogas antipsicóticas típicas, la terapia con CLOZAPINA produce escasa o ninguna elevación de la prolactina.
Como ocurre con la mayoría de las drogas antipsicóticas típicas, los estudios electroencefalograficos clínicos han demostrado que la CLOZAPINA aumenta la actividad delta y teta y enlentece las frecuencias alfa dominantes. Se observa un aumento de la sincronización y también pueden desarrollarse actividad de ondas agudas y complejos de picos y ondas.
En raras ocasiones los pacientes pueden reportar una intensificación de la actividad del sueño durante la terapia con la droga. El sueño REM aumenta en un 85% del tiempo de sueño total.
En estos pacientes, el comienzo del sueño REM ocurre casi inmediatamente después de quedarse dormidos.
Se deberán adaptar la dosis a cada paciente, debiéndose administrar la dosis eficaz inferior. Se recomiendan las siguientes dosis:
DOSIS INICIAL:
Es recomendable el inicio del tratamiento con CLOZAPINA, con mitad de un comprimido de 25 mg (12.5 mg) una o dos veces por día y aumentar progresivamente entre 25-50 mg/día, en caso de buena tolerancia, se continuara elevando la dosis hasta 300-450 mg/día, al finalizar la segunda semana. Los subsiguientes aumentos de dosis, se deberán realizar en no más de una o dos oportunidades por semana, teniendo la precaución de no exceder los 100 mg en cada aumento. La dosificación final deberá realizarse con cuidado teniendo en cuenta que un esquema fraccionado de dosis es conveniente para minimizar los riesgos de hipotensión, convulsiones y sedación.
AJUSTE TERAPEUTICO DE LA DOSIS:
La dosis final deberá ser un adecuado equilibrio entre efecto terapéutico y tolerancia por parte del paciente. Mientras que algunos pacientes responden a dosis entre 300 y 600 mg diarios, otros pacientes necesitan dosis entre 600 y 900 mg diarios para obtener una respuesta aceptable.
Por el riesgo de presentar efectos adversos como convulsiones, al administrar dosis altas, los pacientes deberán aumentar las dosis iníciales del tratamiento en forma lenta y programada,
a fin de permitir un tiempo de respuesta adecuado a cada dosificación.
La dosis no debe exceder los 900 mg / día.
Dado las complicaciones hematológicas (agranulocitosis) y convulsiones, que pudieran aparecer durante el tratamiento con CLOZAPINA, debe discontinuarse todo tratamiento que no produzca un adecuado efecto terapéutico.
DOSIS DE MANTENIMIENTO:
Aunque la eficiencia del tratamiento de mantenimiento con CLOZAPINA en esquizofrenia está actualmente en estudio, la utilidad de continuar con un mantenimiento en el caso de otros antipsicóticos convencionales fue claramente demostrada. Es recomendable que los pacientes que han respondido a la CLOZAPINA, continúen el tratamiento, pero con un nivel inferior de dosis, para mantener la remisión. Por los efectos adversos que puede producir el uso de CLOZAPINA, es necesaria la continua evaluación del paciente a fin de considerar la necesidad o beneficio de continuar el tratamiento.
DISCONTINUACION DEL TRATAMIENTO:
Si se piensa finalizar el tratamiento con CLOZAPINA, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante un periodo de 1-2 semanas. Si fuese necesaria una brusca interrupción (ej. Agranulocitosis), el paciente deberá ser observado cuidadosamente respecto a la recurrencia de síntomas sicóticos.
REINICIACION DEL TRATAMIENTO EN PACIENTES QUE LO HAN DISCONTINUADO:
Si debe reiniciarse el tratamiento con CLOZAPINA, en pacientes que lo han discontinuado por un breve lapso (ej. Dos días o más), desde la última dosis, es recomendable que se retome el tratamiento con la mitad de un comprimido de 25 mg, una o dos veces por día (ver ADVERTENCIAS). Si esta dosis es bien tolerada, puede retomarse la dosis original en un escalamiento más rápido que el recomendado para los tratamiento iníciales originales. De todas maneras, un paciente que ha experimentado trastornos respiratorios o cardiacos, con la dosis inicial, pero que finalmente ha llegado a la dosis terapéutica, debe ser re-evaluado con gran cuidado, aun, si se ha discontinuado la CLOZAPINA, durante 24 horas.
Algunas precauciones adicionales deben considerarse para reiniciar prudentemente el tratamiento si bien los mecanismos por los cuales la CLOZAPINA, produce estas reacciones adversas son desconocidos. Se estima que los fenómenos adversos pueden manifestarse con mayor intensidad en el reingreso al tratamiento. Esto ocurre claramente cuando los mecanismos puestos en juego incluyen la respuesta inmune. Los pacientes que han discontinuado el tratamiento por recuentos de glóbulos blancos inferiores a 2.000 / mm3 o neutrofilos menores de 1.000 / mm3
NO deben reiniciar el tratamiento con CLOZAPINA (ver ADVERTENCIAS).
Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto.
No deberán ser tratados con este producto, los pacientes con desordenes mieloproliferativos, o antecedentes de agranulocitosis o granulocitopenia severas inducidas por fármacos.
No debe utilizarse la CLOZAPINA concomitantemente con otros agentes que provoquen una potencial supresión de la función de la medula ósea.
Con la mayoría de los antipsicóticos típicos, CLOZAPINAestá contraindicada en situaciones de depresión severa del Sistema Nervioso Central o estado comatoso, producido por cualquier causa.
CLOZAPINA está contraindicada en la epilepsia incontrolada.
La Clozapina no debe ser indicada en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca grave.
GENERALES:
Dado al riesgo significativo de agranulocitosis, esta grave complicación debe ser reservada para el uso de la CLOZAPINA en el tratamiento de la enfermedad esquizofrénica severa en pacientes en los cuales no se han evidenciados resultados aceptables con tratamientos standards aplicados en forma correcta, tanto por haber presentado toxicidad, como por no haber conseguido efectividad terapéutica. Se recomienda fuertemente que antes de iniciar tratamiento con CLOZAPINA, sean probados dos tratamientos con antipsicóticos convencionales, en dosis adecuadas y durante el tiempo correspondiente.
Los pacientes que serán tratados con CLOZAPINA, deberán realizar un recuento de leucocitos y un recuento diferencial de glóbulos blancos antes de comenzar el tratamiento.
Luego un recuento semanal los primeros seis meses.
Luego si el recuento es aceptable (mayor de 3.000 / mm3 y mayor o igual de 1.500 / mm3) mantenidos durante estos seis meses de tratamiento continuado, los recuentos podrán hacerse una vez por mes y luego semanalmente por lo menos 4 semanas luego de la discontinuación de la CLOZAPINA.
AGRANULOCITOSIS: agranulocitosis se define como un recuento absoluto de neutrofilos menor de 500 / mm3, se ha asociado con la administración de CLOZAPINA, presenta una incidencia aproximada de 1,3% acumulada por año.
Esta reacción puede ser fatal sino es detectada y tratada oportunamente.
El índice de agranulocitosis sube estadísticamente durante los primeros dos meses de tratamiento (basado en el monitoreo hematológico semanal), alcanzando el pico de frecuencia al tercer mes. Luego desciende hasta llegar a los seis meses a una incidencia del 3 / 1.000 personas / año. A pesar de este descenso, nunca la incidencia es cero. Debe destacarse que todo intento de disminuir el monitoreo según la frecuencia asignada, redunda en un aumento de los episodios de agranulocitosis.
Si un paciente está en tratamiento con CLOZAPINA, por un lapso menor a seis meses sin manifestar eventos anormales hematológicos y ocurre una interrupción de la terapia menor o igual a un mes, el paciente puede retomar el original esquema de monitoreo semanal por seis meses. Una vez completado el periodo de seis meses la frecuencia de recuentos de glóbulos blancos será de semana por medio. Si un paciente está en tratamiento con CLOZAPINA, por un lapso menor a seis meses sin manifestar eventos anormales hematológicos y ocurre una interrupción de la terapia mayor a un mes, el paciente deberá retomar el original esquema de monitoreo semanal hasta completar los seis meses efectivos de incorporación de CLOZAPINA. Una vez completado el periodo de seis meses de tratamiento activo (no teniendo en cuenta el periodo de interrupción) la frecuencia de recuentos de glóbulos blancos será de semana por medio como lo usual. Si antes de completar el periodo de seis meses, aparecen fenómenos adversos hematológicos pero pasible a retomar la CLOZAPINA (los pacientes no pueden retomar la CLOZAPINA, si el recuento de blancos es menor de 2000/mm3, o los neutrofilos menores de 1000/mm3) el paciente deberá reiniciar el periodo de monitoreo semanal durante seis meses. Si un paciente completa un periodo de seis o más meses de tratamiento con CLOZAPINA, no habiéndose detectado eventos adversos hematológicos y se produce una interrupción de un año o menos, el paciente podrá retomar con un recuento hematológico bisemanal.
Si un paciente completa un periodo de seis o más meses de tratamiento con CLOZAPINA, no habiéndose detectado eventos adversos hematológicos y se produce una interrupción mayor
a un año, el paciente podrá retomar la CLOZAPINA, cursando seis meses de control semanal. Si un paciente en tratamiento con CLOZAPINA, durante seis meses o más tiempo produce luego un
evento hematológico anormal pero permanece apto para reiniciar el tratamiento, el paciente deberá reincorporarse con recuentos semanales durante seis meses. Los tratamientos no podrán ser
iniciados si el recuento de glóbulos blancos es inferior a 3500/mm o si el paciente tiene historia de desordenes mieloproliferativos o agranulocitosis o granulocitopenia previos inducidos por
tratamientos anteriores con CLOZAPINA.
Los pacientes deberán ser obstruidos para manifestar inmediatamente la aparición del aletargamiento, somnolencia, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro signo de infección.
Si luego de iniciado el tratamiento el recuento de blancos cae bajo los 3.500 / mm3 o si desciende bruscamente de la línea basal, aunque se mantengan encima de 3.500 o si se observan
formas inmaduras, se deberá realizar un nuevo recuento y formula. Se entiende por descenso brusco a la caída en el recuento de 3.000 células / mm3, o un descenso acumulativo de 3.000
leucocitos o más dentro de un periodo de tres semanas. Si en los recuentos siguientes los glóbulos blancos se encuentran entre 3.000 y 3.500 / mm3 y el de neutrofilos encima de
1.500 mm/3, se necesitara un recuento general y diferencial dos veces por semana.
Si el recuento total de glóbulos blancos es menor a 3000/mm o si el recuento de granulocitos es menor a 1500 /mm, se deberá interrumpir la terapia y los pacientes deberán ser cuidadosamente
monitoreados (recuentos diarios) para determinar síntomas similares de gripe y otros síntomas que sugieran infección. Se puede recomenzar la terapia si no existen síntomas de infección y si
el recuento de glóbulos blancos es de alrededor de 3000/mm y el de granulocitos retoma el valor de 1500/mm. En estos casos, se deberá continuar con el recuento y formula de 2 veces
por semana hasta que los valores retornen a niveles de 3500/mm.
Si el recuento total de glóbulos blancos disminuye por debajo de 2000/mm o si el recuento de granulocitos disminuye por debajo de 1000/mm, se deberá considerar efectuar una aspiración
de medula ósea para observar el estado granulopoyetico.
Si la granulopoyesis se considera deficiente, se deberá indicar el aislamiento protectivo y una observación cuidadosa del paciente. Si se observara evidencia de infección se deberán realizar
cultivos apropiados e instituir un régimen antibiótico adecuado. Los pacientes con recuento total de glóbulos blancos menor a 2000/mm y de granulocitos menor a 1000/mm durante
la terapia, no deberán volver a usar CLOZAPINA más. Se ha observado en los pacientes que debieron discontinuar la terapia por recuento bajo (supresión) de glóbulos blancos que
al reinstalar la terapia con CLOZAPINA desarrollaron agranulocitosis con un tiempo de latencia corto en re-exposición. Exceptuando la evidencia de supresión significativa de la medula
ósea durante el inicio del tratamiento de la CLOZAPINA, no se conocen otros factores de riesgo según las experiencias internación de asociación de agranulocitosis con el uso de la
CLOZAPINA. De todas maneras existe preponderancia en personas de origen judío a sufrir toxicidad por CLOZAPINA. En mujeres, caquécticos y ancianos se ha demostrado agranulocitosis
en asociaciones medicamentosas con otros antipsicóticos. La adecuada cadena controlada de distribución del medicamento que realiza las evaluaciones hematológicas correctamente,
ha demostrado reducir los riesgos de toxicidad severa.
Eosinofilia: en ensayos clínicos el 1% de pacientes desarrollan eosinofilia, que en raros casos puede ser substancial. En recuentos diferenciales se puede revelar una eosinofilia total por
encima de 4000/mm debiendo suspenderse la administración de CLOZAPINA si baja abruptamente de 3000/mm que traduce toxicidad hematológica.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
a) Convulsiones: puede presentarse durante el tratamiento continuado con CLOZAPINA, se han descripto en el 5% de los pacientes al año de tratamiento. Aparentemente este síntoma
se relaciona con la dosis administrada, siendo frecuente en pacientes que consumen altas dosis. Debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones
o de factores pre disponente. Por lo tanto los pacientes deben ser advertidos de este síntoma a fin de no ejecutar actividades donde la pérdida de conciencia pueda resultar peligrosa
para ellos o terceros.
b) Síndrome neuroléptico maligno: el llamado Síndrome Neuroléptico Maligno generalmente fatal se ha descripto asociado con tratamiento antipsicóticos. Es difícil en estos pacientes
el diagnostico, especialmente cuando son enfermedades concomitantes medicas como la neumonía, infección sistémica etc. También los signos extra piramidales no tratados o tratados
insuficientemente. El diagnostico diferencial también incluye a la toxicidad anti colinérgica central, robotización, fiebre, patologías del sistema nervioso central primarias. El manejo
del síndrome incluye 1) inmediata suspensión de las drogas antipsicóticas y de todas aquellas no esenciales al tratamiento. 2) tratamiento intensivo de los síntomas y 3) tratamiento
de los problemas médicos concomitantes severos que requieran tratamiento especifico.
c) Disquinesia tardía:
Un síndrome potencialmente irreversible, involuntario, movimientos disquinéticos podrían desarrollarse en pacientes tratados con drogas antipsicóticas. Si bien la prevalencia del síndrome
aparece más frecuentemente ente mayores, especialmente en mujeres.
Hay muchas razones para la suposición de que la CLOZAPINApodría ser diferente a otras drogas antipsicóticas en su potencial para la inducción de disquinesia tardía, incluyendo las evidencias,
que esta tiene relativamente un débil efecto de bloqueo de dopamina y de una virtual ausencia de ciertos síntomas agudos extrapiramidales; ej: distonía. Algunos casos de disquinesia
tardía han sido reportados en pacientes con CLOZAPINA, quienes han sido previamente tratados con otros agentes antipsicóticos, así que no se puede establecer una relación casual.
Sin embargo, que la CLOZAPINA es incapaz de la inducción de este síndrome no puede ser concluido sin más experiencias.
Ambos, el riesgo del desarrollo del síndrome y la probabilidad que esto se vuelva irreversible son probables cuando se aumenta la duración del tratamiento y el total acumulativo de dosis
de drogas antipsicóticas administradas.
Sin embargo, el síndrome se puede desarrollar, si bien es mucho menos común, después de periodos de tratamiento relativamente cortos en dosis bajas.
No hay tratamiento conocido para casos establecidos de disquinesia tardía, si bien el síndrome podría remitir, parcial o completamente, si el tratamiento de drogas antipsicóticas es retirado.
El tratamiento de drogas antipsicóticas, por si mismo, sin embargo, podría suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y de ese modo podría posiblemente
enmascarar el proceso disquinético.
Teniendo en cuenta estas consideraciones la CLOZAPINA debería ser prescrita de modo de que sea más probable minimizar la aparición de disquinesia tardía. Como con cualquier droga antipsicótica, CLOZAPINA, su uso debería ser reservado para pacientes quienes aparecen obteniendo un beneficio sustancial de la droga. En esos pacientes, que la dosis es más pequeña y la duración del tratamiento es más corta deberían ser el objetivo deseado.
La necesidad de continuar el tratamiento debería ser apreciado periódicamente.
Si signos y síntomas de disquesia tardía aparecen en un paciente de CLOZAPINA, la discontinuación de la droga debería ser considerada. Sin embargo, algunos pacientes podrían requerir tratamiento con CLOZAPINA a pesar de la presencia del síndrome.
d) Sistema nervioso autónomo: se ha descripto sequedad de boca, visión borrosa, y trastorno de la regulación del sudor y de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario farmacológicamente inesperado, pero relativamente frecuente.
e) Síntomas extrapiramidales. Pueden presentarse estos síntomas pero son más leves y menos frecuentes que los observadores con neurolépticos clásicos. Se han registrado rigidez, temblor y acaticia, pero la distonia aguda no es un efecto secundario establecido del tratamiento con CLOZAPINA.
CARDIOVASCULARES Y RESPIRATORIOS
a) Hipotensión ortostatica: este síntoma puede ocurrir con o sin sincope durante el tratamiento con CLOZAPINA. Es extremadamente raro que el cuadro sea grave con compromiso cardiaco y respiratorio. Generalmente ocurre en los primeros momentos del tratamiento, aun luego de la primera dosis y especialmente en el momento de la elevación de la dosis.
Cuando se restablece el tratamiento con CLOZAPINA luego de un lapso tan breve como dos días desde la última dosis, es recomendable que se inicie un tratamiento con dosis de 12,5 mg una o dos veces por día.
Algunos de los casos de colapso respiratorio y/o arresto cardiaco durante la etapa inicial del tratamiento con CLOZAPINA utilizaban benzodiacepinas u otros psicotrópicos. Las interacciones
entre estas drogas no está claramente establecida.
b) Taquicardia: Aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con CLOZAPINA presentan taquicardia. El incremento del pulso es de aproximadamente 10-15 latidos por minuto.
La taquicardia no es un simple reflejo de la hipotensión ya que se presenta en cualquier posición.
Debe administrarse el medicamento con precaución en pacientes con patologías cardiovasculares de base.
c) Alteraciones en el electrocardiograma: una minoría de pacientes tratados con CLOZAPINA experimentan cambios en la repolarizacion del ECG similares con los vistos con otros antipsicóticos, incluyendo el segmento S-T depresión y aplanamiento o inversión de la onda T, todo lo cual se normaliza discontinuando la CLOZAPINA. Durante las experiencias clínicas se han observado alteraciones cardiacas, incluyendo cambios isquémicos, infarto de miocardio, arritmias y muerte súbita. El monitoreo del paciente debe incluir un registro cardiopatías
congestivas, miocarditis, con o sin eosinofilia y pericarditis con o sin derrame. La CLOZAPINA debe ser utilizada con cuidado en pacientes con patología cardiaca o enfermedad pulmonar presentes, observando cuidadosamente la dosificación apropiada.
SISTEMA GASTROINTESTINAL:
Pueden aparecer nauseas, vómitos, constipación y aumento de peso; también aumento de las enzimas hepáticas y en raras ocasiones, colestasis.
SISTEMA GENITO-URINARIO:
Se han informado tanto retenciones como incontinencia urinaria.
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